施一公團隊成功揭示與剪接體相關(guān)遺傳病發(fā)病機理

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院施一公研究組近日在生命科學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得重大原創(chuàng)性突破，成功解析剪接體的三維結(jié)構(gòu)，并闡述其工作機理，成果于21日在線發(fā)表于《科學(xué)》。業(yè)內(nèi)稱此“至關(guān)重要”的突破為揭示與剪接體相關(guān)遺傳病的發(fā)病機理提供重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論指導(dǎo)。

首次獲得高分辨率剪接體三維結(jié)構(gòu)并揭示其工作機理

成果發(fā)布后，新華社記者第一時間在清華園甲所見到了剛完成北京高精尖特批項目評審工作、風(fēng)塵仆仆騎車趕回的施一公。

施一公介紹，在所有真核生物中，基因表達分三步進行，在第一步轉(zhuǎn)錄中，儲存在DNA中的遺傳信息經(jīng)RNA聚合酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w信使RNA；由多個內(nèi)含子與外顯子間隔形成的前體信使RNA必須經(jīng)過剪接體的作用去除內(nèi)含子、連接外顯子后才轉(zhuǎn)化為成熟的信使RNA，此過程為剪接；最后，信使RNA經(jīng)核糖體轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。

據(jù)同行介紹，第一步與第三步中的關(guān)鍵催化機器RNA聚合酶與核糖體的結(jié)構(gòu)解析已分別被授予2006年和2009年的諾貝爾化學(xué)獎。然而基因表達第二步中的關(guān)鍵分子機器剪接體的原子結(jié)構(gòu)解析因其復(fù)雜性難度巨大，20年來全世界許多一流實驗室都在攻堅，卻無突破。

“描述這一過程的規(guī)律被稱為生物學(xué)的中心法則，其在生命科學(xué)領(lǐng)域具有核心重要性�！笔┮还珜π氯A社記者說。據(jù)介紹，人類約35％的遺傳紊亂是由于基因突變導(dǎo)致單個基因可變剪接引起的。而施一公團隊的最新成果解析了剪接體高分辨率的三維結(jié)構(gòu)，并闡述了RNA（核糖核酸）執(zhí)行剪接的工作機理，對人類進一步理解生命、揭示與剪接體相關(guān)遺傳病的發(fā)病機理提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論指導(dǎo)。

“沉得住氣　膽大心細　要有實力　我不信運氣”

作為美國科學(xué)院外籍院士、國際著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，曾是美國普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系最年輕正教授、講席教授的施一公于2008年回國，2013年12月19日當選中國科學(xué)院院士，現(xiàn)任清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長、生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究院院長。

回國后的施一公潛心科研，帶領(lǐng)團隊在多個領(lǐng)域攻關(guān)克難。就在《科學(xué)》在線發(fā)文的4天前，施一公實驗室還在《自然》發(fā)表研究長文，報道在老年癡呆癥中起至關(guān)重要作用的Gamma分泌酶原子分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)解析。

值得一提的是，關(guān)于剪接體的研究從著手到完成，僅用了五年時間。施一公同事、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授王宏偉介紹，施一公在最短時間內(nèi)領(lǐng)導(dǎo)團隊掌握冷凍電子顯微技術(shù)，應(yīng)用于剪接體研究。實驗室成員從未接觸冷凍電子顯微技術(shù)，到完全掌握這項技術(shù)，并應(yīng)用技術(shù)進行準備樣品、收集數(shù)據(jù)及后期計算、結(jié)構(gòu)解析，不到一年�！八麄兠刻炱骄�工作時間在12小時到16小時之間，可以說超負荷工作�！�

當提及兼顧教課和科研的生活如何度過的時候，施一公說：“科學(xué)就是這樣�！闭撐募某銮暗墓リP(guān)期，整個團隊都處于通宵戰(zhàn)備狀態(tài)，學(xué)生凌晨5點離開了，他早晨6點才到家。

當問及這樣重大成果何以在短期內(nèi)奇跡般取得突破時，施一公總結(jié)了三條秘籍：沉得住氣，膽大心細，還要有實力�！奥犉饋碛悬c老掉牙了，但確實如此。我從不相信運氣�！笔┮还�說。

超越世界最頂尖實驗室　諾獎獲得者稱其成果“至關(guān)重要”

曾經(jīng)，人類對基因剪接體的認識精度只能達到29個埃米。

施一公團隊得到的結(jié)果不僅逐步將分辨率由11埃提高到5．9埃，再提高到3．6埃，且其解析對象是真正的剪接體，并首次在近原子分辨率上看到了剪接體的細節(jié)。

對此，業(yè)內(nèi)權(quán)威人士稱此成果為“諾獎級成果”。

2009年諾貝爾生物與醫(yī)學(xué)獎得主、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰克?肖斯德克評價說：“剪接體是細胞內(nèi)最后一個其結(jié)構(gòu)等待被解析的超大復(fù)合體。施一公教授的這一成果至關(guān)重要，為理解剪接體結(jié)果和工作機制帶來巨大突破�！�

美國加州大學(xué)圣地亞哥分校細胞和分子醫(yī)學(xué)系教授傅向東認為：“通過對剪接體近原子分辨率結(jié)構(gòu)的解析，解決了該領(lǐng)域的核心問題，是RNA剪接領(lǐng)域里程碑式的重大突破，也是近30年中國在基礎(chǔ)生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)κ澜缈茖W(xué)做的最大貢獻。”

作為結(jié)構(gòu)生物學(xué)誕生地，劍橋大學(xué)分子生物學(xué)實驗室（LMB）是目前全球最領(lǐng)先的生物學(xué)實驗室，曾出過14位諾貝爾獎獲得者，也一直是施一公團隊學(xué)習(xí)和追趕的對象。當剪接體相關(guān)成果論文寄出后，得到內(nèi)部消息的一位LMB博士后研究人員專門致電施一公的學(xué)生，對他們率先得到剪接體結(jié)構(gòu)解析表示驚嘆。

“近年來，我們的研究成果不論質(zhì)量還是數(shù)量，已與劍橋不分伯仲，但我們的歷史積淀、人員國際知名度、儀器分析方法還有差距，特別是在科學(xué)界的影響力方面還有很大差距。我相信，在政府和清華大學(xué)的大力支持幫助下，我們完全可以引領(lǐng)世界，讓中國人為人類科學(xué)進步作出更大貢獻�！笔┮还�說。